Label

Jumat, 06 April 2012

QUALITY OPERATION DEPARTEMENT


         QUALITY OPERATION DEPARTEMENT
QO (Quality Operation) department dibagi menjadi 4 section, yaitu:
3.2.1        Quality Control (QC)
3.3.1.1  Pemeriksaan Raw Material
Saat pengambilan contoh bahan baku harus selalu disertai dengan Certificate of Analysis (CA) dari supplier. CA ini penting sebagai acuan pada pemeriksaan bahan tersebut. Pengambilan contoh bahan baku harus dengan memperhatikan kondisi-kondisi di bawah ini:
-          LAF condition
-          temperatur
-           RH
-          perbedaan tekanan
-          kondisi alat timbang (kebersihan, tanggal kaliberasi, posisi waterpass)
-   alat perlindungan diri (kacamata pelindung, sarung tangan,  masker,  jas lab)
Penanganan bahan sampling berdasarkan sifat dan jumlah bahan baku yang diterima dan alat yang telah selesai dipakai dibawa ke produksi untuk dibersihkan. Pemeriksaan raw material berdasarkan pada CA dan antara lain dilakukan pemeriksaan :
-          pemerian bahan sesuai dengan spesifikasi yang ditentukan
-          sifat fisika kimia bahan
-          identifikasi bahan/ analisis kualitatif dengan metode yang sesuai (IR, HPLC, TLC, analisis menggunakan pereaksi yang spesifik)
3.3.1.2  Pemeriksaan Packaging Material
Pemeriksaan packaging material meliputi pemeriksaan terhadap primary packaging material, packing insert dan folding box.
Pemeriksaan primary packaging material meliputi:
            - teks/ cetakan                                     - warna cetakan
            - nomor registrasi                                - kode film
            - material/ bahan (IR spektro)             - berat bahan
            - ketebalan bahan                                - kerekatan tinta
            - ukuran                                               - kondisi pengiriman
Pemeriksaan Packing Insert (PI) meliputi :
- kondisi pengiriman                           - ukuran
            - bahan                                                            - berat bahan
            - teks dan cetakan                               - warna cetakan
            - penandaan kode                                - panjang kode
            - nomor registrasi                                - kode film
            - versi nomor                                       - tanggal pencetakan
Pemeriksaan folding box meliputi:
            - kondisi pengiriman                           - ukuran
            - bahan                                                            - berat bahan
            - tebal bahan                                        - penandaan kode
            - panjang kode                                                - nomor registrasi
            - kelekatan bahan                                - lock bottom/ flap cover
            - teks                                                   - warna
            - kode film                                          - versi nomor
            - tanggal pencetakan
3.3.1.3  Pemeriksaan produk ruahan
Produk ruahan (bulk product) adalah produk yang belum dikemas. Pemeriksaan ini meliputi pemeriksaan selama proses pembuatan obat (IPC) dan produk ruahannya. Contoh dari produk ruahan yang diambil selama IPC dilakukan oleh bagian produksi.
Pemeriksaan produk ruahan selama proses pembuatannya disesuaikan dengan spesifikasi masing-masing produk yang telah ditetapkan, misalnya:
-          pemeriksaan homogenitas
-          pemeriksaan besar partikel
-          waktu dissolusi.
Pemeriksaan mikrobiologi dilakukan diperlukan untuk produk-produk:
-          larutan suntik (pemeriksaan sterilitas/ pirogen)
-          antibiotika (pemeriksaan potensi)
-          krim, salep, drops (pemeriksaan cemaran mikroba)
-          sediaan padat (pemeriksaan cemaran mikroba secara random)
Hasil pemeriksaan dilaporkan kepada QC supervisor untuk diputuskan lulus atau tidak. Sisa contoh dari produk ruahan yang tidak digunakan lagi, dihancurkan sesuai dengan prosedur yang ditetapkan.
3.3.1.4  Pemeriksaan obat jadi
A.  Prosedur pemeriksaan obat jadi
Pemeriksaan obat jadi merupakan salah satu hal yang penting dalam pelulusan obat jadi sebelum barang diterima oleh konsumen, sehingga dapat meyakinkan bahwa produk yang dibuat memenuhi syarat sesuai dengan standar yang telah ditetapkan. Pemeriksaan obat jadi meliputi pemeriksaan uji kelengkapan terhadap semua persyaratan yang ada dalam satu produk obat terutama bahan pengemasnya.
Pemeriksaan contoh obat jadi meliputi:
-          tanggal penerimaan
-          nomor batch lengkap
-          jumlah contoh pertinggal (dalam unit terkecil)
-          waktu daluwarsa
-          informasi tentang produk, semi finished good-nya, bahan pengemas
-          informasi tentang perubahan (bila ada):
·         perubahan bahan pengemas primer/ sekunder
·         perubahan formulasi/ komposisi bahan obat


B.  Penanganan dan penyimpanan contoh pertinggal (retained sample)
Yang dimaksud dengan contoh pertinggal adalah contoh obat jadi, bahan baku dan bahan pengemas yang diambil secara acak. Contoh pertinggal antara lain digunakan sebagai pembanding apabila ada keluhan (complaint) terhadap suatu produk atau material dan untuk mengevaluasi mutu suatu obat yang telah dibuat dengan cara melakukan follow-up stability terhadap contoh pertinggal tersebut.
Untuk penyimpanan contoh pertinggal harus disesuaikan dengan tempat dimana produk harus disimpan (AC: temperature ≤ 25 oC, RH maksimum 60% ; non AC: temperature 30±2 oC, RH 75±5 %)
Pendataan terhadap contoh pertinggal dilakukan setiap 6 bulan sekali dan contoh pertinggal yang telah tersimpan lebih dari 5 tahun atau tanggal daluwarsanya telah terlewati +1 tahun harus dikeluarkan. Setiap pengeluaran contoh pertinggal untuk keperluan apapun harus dicatat pada kartu stok produk yang bersangkutan. Khusus untuk obat jadi dilakukan pemeriksaan stabilitas terhadap contoh pertinggal. Kondisi ruangan penyimpanan contoh pertinggal setiap hari harus selalu dipantau temperatur dan RH-nya.
- Alat pencatat suhu: Yokogawa
-          Alat pencatat RH  : Delta Ohm

3.3.2        Quality Assurance (QA)
QA menjamin obat yang dibuat dan diedarkan supaya memenuhi persyaratan CPOB, GMP, EHS dan sesuai spesifikasi yang ditetapkan oleh perusahaan. Pengendalian mutu dilakukan terhadap semua faktor yang dapat mempengaruhi mutu obat yaitu mulai dari bahan awal, bahan pengemas, proses pembuatan, bangunan, peralatan dan personalia. Tugas dari QA antara lain:
Ø  Menjamin:
-          Penanganan dan pengaturan sistem dokumentasi dan pembuatan PROTAP
-          Validasi proses yang meliputi seluruh proses produksi, prosedur pembersihan alat dan ruang serta metode pemeriksaan.
-          Kualifikasi daan kaliberasi alat, fasilitas dan sistem penunjang proses produksi.
-          Identifikasi peralatan utama untuk pembuatan dan pemeriksaan obat
-          Sistem pemberian nomor batch sehingga tidak ada nomor yang berulang.
-          Kebenaran waktu daluwarsa suatu produk yang dibuat dan dipasarkan. 
Ø  Audit pemasok
Mutu obat tidak dapat dinilai dari serangkaian hasil pengujian tertentu saja, tetapi mutu obat dibangun ke dalam produk itu sendiri. Salah satu faktor penting dalam membangun mutu obat adalah menentukan bahan awal, bahan penunjang dan jasa servis yang mempengaruhi mutu obat.
Untuk menjaga kualitas bahan sesuai dengan persyaratan, diperlukan supplier yang dapat diandalkan daan dipercaya. Oleh karena itu, dilakukan audit terhadap pemasok. Audit terhadap pemasok antara lain meliputi aktivitas yang berhubungan dengan proses produksi yang bersangkutan:
-          pengadaan bahan baku           
-          penanganan sisa
-          proses pembuatan       
-          dokumentasi
-          pemeriksaan               
-          penyimpanan bahan baku dan produk jadi
-          perujukan       
-          prosedur dan persyaratan
Reaudit terhadap pemasok resmi (approved supplier) minimal dilakukan setiap 2 tahun sekali.
Ø  Pelulusaan obat jadi
Pelulusan atau penolakan obat jadi dilakukan oleh QA dan disetujui oleh QO. Obat jadi adalah bentuk sediaan obat yang telah selesai dikemas dan siap dipasarkan setelah lulus pemeriksaan. Pengambilan keputusan pelulusan/ penolakan obat jadi dilakukan berdasarkan hasil pemeriksaan dan evaluasi yang meliputi hasil pemeriksaan:
-          selama proses pengolahan dan pengemasan
-          pemantauan lingkungan (jika ada)
-          pemeriksan produk ruahan
-          pemeriksaan kelengkapan bahan pengemas produk jadi
-          pemeriksaan dokumen catatan pengolahan dan pengemasan batch
-          dokumen lain (jika ada) OOS (Out of spefication), Failure Investigation


Ø  Penanganan keluhan dan obat kembalian
Keluhan dan laporan yang menyangkut kualitas, efek samping yang merugikan/ masalah lainnya harus diselidiki dan dievaluasi serta diambil tindak lanjut yang sesuai.
Setiap obat kembalian harus disimpan, diselidiki dan dianalisis serta ditetapkan status obat kembalian tersebut. Penarikan kembali obat jadi harus dilakukan jika ditemukan obat yang telah didistribusikan tidak memenuhi syarat kualitas/ atas dasar pertimbangan efek samping yang merugikan kesehatan.
Ø  Pembuatan dan pengujian atas kontrak
Produksi kontrak dan analisis kontrak harus harus dilakukan secara jelas, artinya harus didefinisikan, disetujui dan diawasi untuk menghindari kesalahpahaman yang dapat menyebabkan hasil produk, pekerjaan/ analisis tidak memenuhi syarat mutu. Sehingga harus ada kontrak secara tertulis antara pemberi dan penerima kontrak yang menetapkan secara jelas tugas masing-masing orang yang diberi otoritas pelulusan produk untuk dijual dan pembuat sertifikat analisis.
Ø  Penanganan hasil uji di luar spesifikasi
Apabila pada pemeriksaan didapatkan hasil yang tidak memenuhi persyaratan atau hasil pemeriksaan mendekati batas spesifikasi yang telah ditetapkan, maka perlu dilakukan penyelidikan yang seksama untuk mencari penyebab ketidaksesuaian tersebut. Penyelidikan hasil di luar spesifikasi (Out Of Specification / OOS) atau dapat juga dianggap sebagai Atypical Test Results (Out Of Trendy / OOT) yang berlaku untuk hasil pemeriksaan kaliberasi alat dan pemeriksaan stabilitas produk.
Ø  Peninjauan produk tahunan (Annual Product Review)
Data mengenai produk yang dihasilkan oleh Production Departement selama 1 tahun termasuk peralatan yang digunakan, proses produksi, cara dan hasil pemeriksaan perlu dikumpulkan untuk dievaluasi sehingga dapat disimpulkan atau dihasilkan saran yang berguna untuk mempertahankan atau memperbaiki mutu produk. Untuk keperluan ini dilakukan Annual Product Review yang antara lain berisi:
-      Gambaran dari suatu produk yang dibuat dan dites
-      Besar batch yang diproduksi
-      Bahan baku (berikut nomor batchnya) yang digunakan untuk setiap batch yang dibuat dari produk tersebut
-      Mesin dan peralatan yang digunakan
-      Pengumpulan parameter kritis pada proses produksi, misal pada pembuatan tablet:
·         waktu pencampuran
·         kecepatan pencampuran
·         waktu granulasi
·         suhu pengeringan
-      Pengumpulan parameter kritis dari produk yang diperiksa di lab, misal pada tablet:
·         berat rata-rata
·         kekerasan
·         keregasan
·         waktu hancur
-   Setiap perubahan/ penyimpangan pada proses/ prosedur pengawasan yang telah disetujui
-   Pengumpulan dan evaluasi dari KTKO, penarikan kembali obat jadi, penyelidikan terhadap kegagalan, temuan stabilitas atau tes yang berhubungan dengan perubahan serta kegiatan dan tindak lanjut yang dilakukan.

Ø  Penyelidikan terhadap kegagalan
Kegagalan adalah suatu kejadian / pelanggaran yang tidak direncanakan terhadap suatu prosedur atau spesifikasi yang ditetapkan dimana penyimpangan ini dapat mempengaruhi mutu dari produk yang dibuat. Semua penyimpangan baik besar (major) maupun kecil (minor), langkah selanjutnya akan diambil oleh QO Departement. Bila dianggap perlu QO Departement akan mengundang departemen yang bersangkutan dan departemen lain yang terkait untuk menyelesaikan permasalahan yang timbul. Ada 2 jenis kegagalan yaitu minor incident  dan major incident.
Minor incident adalah suatu kegagalan / penyimpangan yang dapat ditanggulangi dengan segera dan dampak yang ditimbulkan tidak akan mempengaruhi mutu produk. Contohnya:
-      kesalahan pencetakan no. batch, tanggal kadaluwarsa, dan lain-lain.
-      perekatan label tidak sempurna
Major incident adalah kegagalan / penyimpangan yang secara langsung dapat mempengaruhi mutu produk. Contohnya:
-      kesalahan atau penyimpangan dalam melakukan suatu tahap proses pembuatan
-      kesalahan dalam pemakaian bahan atau material
-      kesalahan penimbangan
-      kesalahan dalam pelaksanaan suatu protap
-      hasil kaliberasi alat tidak memenuhi syarat.
3.3.3        Quality Assurance Regulatory Liaison (QARL)
Kegiatan di QARL meliputi:
3.3.3.1  Pemeriksaan stabilitas obat jadi
Pemeriksaan stabilitas dilakukan terhadap semua produk yang dibuat dan dipasarkan. Semua penyimpangan (bila ada) yang ditemukan harus segera dievaluasi bersama-sama dengan pihak manajemen dan setiap penyimpangan terhadap data stabilitas produk yang didaftarkan/ diregistrasikan harus diketahui dan disetujui oleh regional QO.
Menurut Global Standard Aventis, dikenal 5 jenis pemeriksaan stabilitas:
Ø  tipe I
Pemeriksaan awal terhadap stabilitas dari bahan aktif dan produk atau campuran dari eksipien dan bahan aktif. Pemeriksaan ini sebaiknya dilakukan pada kondisi yang dipercepat “accelerate testing condition” atau “under stress
Ø  tipe II
Penyelidikan lanjutan atas stabilitas bahan aktif atau obat jadi setelah dilakukan “scale-up production
Ø  tipe III (Long term stability testing)
Pemeriksaan stabilitas dari bahan aktif atau obat jadi yang akan dipasarkan untuk mendapatkan atau mencari waktu daluwarsanya.
Ø  tipe IV (Post marketing Study)
Pemeriksaan stabilitas rutin terhadap produk yang telah dipasarkan. Pemeriksaan dilakukan 1 batch per tahun mulai dari 0 bulan, kemudian setiap tahun hingga waktu daluwarsanya.
Ø  tipe V (Follow Up Stability testing)
Pemeriksaan dilakukan terhadap bahan aktif atau produk yang mengalami beberapa perubahan (misal perubahan bahan baku, perubahan proses dan sebagainya).
Pada umumnya pemeriksaan stabilitas tipe I, II dan III dilakukan oleh mother plant sedangkan tipe IV dan V dilakukan di Jakarta site.
Berdasarkan temperatur dan RH penyimpanan obatnya, secara garis besar zona iklim dibagi menjadi 4 zona, seperti pada tabel 4.
Tabel 4. Pembagian iklim penyimpanan obat

Zona iklim

Zona I

Sedang

Zona II

Sub tropis dengan kelembaban tinggi

Zona III

Panas kering

Zona IV

Panas lembab
Suhu rata-rata tahunan
< 25 oC
25 oC
30 oC
>30 oC

Suhu nyata

25±2 oC
25±2 oC
30±2 oC
30±2 oC

RH rata-rata

≤ 40%+5%
60%+5%
≤ 40%+5%
70%+5%

Post-Marketing Studies Testing (Tipe IV) dilakukan pada Zona I, II, III dan IV dengan frekuensi pengujian tiap 0, 12, 24, 48 ddaan 60 bulan. Untuk perbandingan pengujian pada umumnya dilakukan Follow-Up Stability Testing pada climatic zone II dan IV. Periode pengujian tergantung pada daluwarsa atau sesuai dengan pemeriksaan yang dibuat.
Follow-Up Stability Testing (tipe V) ada 2 macam yaitu pada kondisi sebenarnya dan kondisi dipercepat.
·     Kondisi sebenarnya dilakukan pada zona II dan IV dengan frekuensi pengujian 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 dan 36 bulan.
·     Kondisi dipercepat (+40%±2% / 70%±5%) dengan frekuensi pengujian 0, 1, 3 dan 6 bulan.
3.3.3.2  Registrasi obat baru
Menurut peraturan Menkes No. 949/ MENKES/ PER/ VI/ 2000 tanggal 26 Juni 2000 tentang Registrasi Obat Jadi, disebutkan bahwa obat jadi yang diedarkan di wilayah Indonesia sebelumnya harus dilakukan registrasi untuk memperoleh izin edar. Hal ini dimaksudkan untuk melakukan penilaian sebelum diedarkan dalam rangka menjamin khasiat, keamanan dan mutu obat yang beredar. Selain itu, untuk menjamin tersedianya obat yang dibutuhkan masyarakat maka proses pendaftaran harus dilakukan secepat mungkin tanpa mengurangi jaminan khasiat, kemanan dan mutu obat.
Dokumen registrasi obat jadi dibuat rangkap 4 yaitu  2 (dua) untuk Badan POM, 1 (satu) untuk Medical dan Regulation, dan 1 (satu) untuk Quality Operation Department. Registrasi dilakukan dengan mengisi formulir yang sudah ditentukan, khusus untuk registrasi obat ekspor dan impor, penyusunan dokumen harus disesuaikan dengan ketentuan negara yang bersangkutan. Daftar dokumen yang dilampirkan adalah :
Ø  Untuk obat jadi lokal
-          Izin industri farmasi
-          Sertifikat CPOB
Ø  Untuk obat jadi kontrak
-      Izin industri farmasi pendaftar
-      CPOB industri farmasi pendaftar
-      Izin industri penerima kontrak
-      CPOB industri penerima kontrak
-      Perjanjian kontrak
Ø  Untuk obat jadi impor
-      Izin industri farmasi
-      Certificate of Pharmaceutical Product (CPP)
-      Sertifikat CPOB dari industri farmasi di luar negeri yang diakui oleh Depkes RI
-      Site Master File (SMF) industri pembuat, khusus industri pembuat yang belum pernah terdaftar di Badan POM
Prosedur registrasi obat jadi ada 2 tahap yaitu :
A.    Pra registrasi
Tujuan pra registrasi dalah untuk mempertimbangkan jalur evaluasi dan kelengkapan dokumen registrasi. Industri farmasi menyerahkan dokumen pra registrasi (misalnya : site master file, CPP, sertifikat CPOB, dan lain-lain) secara tertulis (paling lambat 80 hari kerja) ke BPOM, ini terhitung sebagai hari kerja pertama. BPOM akan memberikan respon tertulis antara lain waktu konsultasi bila diperlukan, maksimal sampai hari kerja ke-20. Namun bila diperlukan pihak pemohon bisa berkonsultasi dengan BPOM berikut melihat kelengkapan dokumennya (maksimal hari kerja ke-40). Hasil pra registrasi akan diperoleh maksimal pada hari kerja ke-80. Setelah hasil pra registrasi disetujui, industri farmasi yang bersangkutan melakukan pembayaran.

B.     Pengajuan registrasi
Industri farmasi menyiapkan dokumen registrasi dalam bentuk formulir dan disket. Kemudian menyerahkannya beserta hasil pra registrasi dan  bukti pembayaran ke loket registrasi. BPOM akan memeriksa kelengkapan dokumen registrasi. Bila tidak lengkap dokumen dikembalikan untuk dilengkapi sedangkan bila sudah lengkap, pihak pemohon akan diberikan tanda terima. Dokumen akan dievaluasi sesuai dengan kriteria jalur obat yang bersangkutan. Setelah proses evaluasi selesai maka BPOM menerbitkan izin edar dengan mengeluarkan nomor registrasi obat tersebut.
Penanganan dokumen registrasi obat jadi  yang berlaku tergantung datanya. Yang berkaitan dengan data kimia dan farmasetik disimpan di QARL unit dan data klinis disimpan di Medical and Regulatory Division. Untuk dokumen induk registrasi disimpan sampai dengan 4 tahun setelah pabrik tutup. Berkas formulir registrasi disimpan sampai dengan shelf life + 1tahun. File registrasi harus direview paling sedikit 6 bulan sekali.
3.3.4 Microbiology
Bagian mikrobiologi secara umum memiliki 3 tugas utama yaitu pemeriksaan cemaran mikroba, jumlah partikel dan air serta reinokulasi mikroba uji. Pemantauan ruangan produksi dan pemeriksaan air rutin dilakukan. Untuk ruangan produksi pemantauan dilakukan setiap 3 bulan kecuali bila ada proses validasi,  pemantauan dilakukan selama validasi proses produksi dilakukan (biasanya sebanyak 3 batch).
3.3.4.1  Pemeriksaan cemaran partikel.
Pemeriksaan cemaran partikel dilakukan untuk mencegah terjadinya penyimpangan dalam pemeriksaan / pemantauan ruangan sehingga dapat menjamin ruangan – ruangan yang digunakan memenuhi persyaratan untuk proses pembuatan obat. Pemeriksaan dilakukan dengan menggunakan alat Particle Counter HIAC–Royco 245A. Particle counter ini adalah alat yang digunakan untuk mengukur besarnya cemaran partikel di udara. Yang diperiksa adalah :
-      Ruangan LAF dan ruangan–ruangan produksi (kawasan E-1 dan E-2) pada saat tidak ada kegiatan dan pengambilan air sample pada ketinggian dimana kegiatan itu dilakukan.
-      HEPA Filter. Ini dilakukan pada saat filter baru dipasang dan sesuai dengan jadwal yang telah ditentukan.
3.3.4.2  Pemeriksaan cemaran mikroba
Pemeriksaaan cemaran mikroba dilakukan untuk mencegah terjadinya penyimpangan dalam pemeriksaan / pemantauan ruangan sehingga dapat menjamin ruangan–ruangan yang digunakan memenuhi persyaratan untuk proses pembuatan obat. Cemaran mikroba harus memenuhi batas yang telah ditetapkan. Uji batas cemaran mikroba ini dilakukan terhadap produk non steril termasuk bahan baku, bahan pengemas, produk ruahan dan produk jadi yang tidak mensyaratkan steril. Selain ada batasan jumlah cemaran mikroba, produk non steril juga harus bebas dari beberapa jenis mikroba tertentu (sesuai dengan spesifikasi masing – masing produk) yaitu: Staphyloccus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp dan Escherichia coli.
Pengambilan bahan yang akan diuji tergantung pada beberapa faktor yaitu: batch size, bahaya terhadap kesehatan, karakteristik sampel, perkiraan tingkat cemaran mikroba, atau digunakan 10 gram/10ml dari produk yang diperiksa. Bahan yang akan diperiksa diambil secara acak. Yang diperiksa adalah jumlah cemaran mikroba di udara dan di permukaan.
A.    Pemeriksaan cemaran mikroba di udara
Pemeriksaan cemaran mikroba di udara dilakukan dengan 2 cara yaitu:
·     Pasif setle plate (sedimentasi) dengan menggunakan lempeng agar yang dibiarkan 4 jam di ruangan. Tujuannya adalah untuk memonitor mikroba yang jatuh bebas dan mengendap di lantai. Media yang digunakan adalah TSA (Tryptone Soya Agar). Jumlah mikroba yang tumbuh merupakan indikasi kebersihan suatu ruangan.
·     Active air sample dengan menggunakan alat MAS – 100.  MAS-100 digunakan untuk memantau jumlah mikroba yang ada di udara (per m3 udara) dengan cara menghisap sejumlah udara tertentu dan dihembuskan ke permukaan media padat (TSA) pada cawan petri yang diletakkan dalam alat MAS.  Penggunaan alat MAS di kawasan E-1 adalah selama 2 menit untuk 200 ml udara.
B.     Pemeriksaan cemaran mikroba di permukaan
            Pemeriksaan cemaran mikroba di permukaan yang dilakukan adalah secara tempel “contact plate” dengan menggunakan RODAC plate. Media yang digunakan adalah TSA + lesitin dan polysorbate 80%. Fungsi lesitin dan polysorbate 80% adalah sebagai inaktivator untuk menetralkan desinfektan agar tidak mengganggu pertumbuhan bakteri. RODAC plate ditempelkan dengan sedikit tekanan pada permukaan yang diperiksa selama  + 2 detik.
3.3.4.3 Re-inokulasi mikroba uji.
Mikroba uji adalah turunan dari biakan murni mikroba standar yang digunakan dalam pemeriksaan / uji mikrobiologi. Hasil pemeriksaan sangat tergantung pada kemurnian dari mikroba ynag digunakan. Untuk mendapatkan mikroba uji yang memenuhi persyaratan, perlu dilakukan re-inokulasi terhadap mikroba dengan interval waktu tertentu dan pada perbenihan dan suhu yang sesuai dengan kebutuhan untuk pertumbuhan optimum masing – masing mikroba. Re-inokulasi dilakukan setiap bulan.
3.3.4.4 Pemeriksaan air
Yang diperiksa adalah mutu air. Air yang digunakan harus memenuhi syarat yang telah ditetapkan seperti antara lain: standar terhadap kadar kimiawi, cemaran partikel dan mikroorganisme. Pemeriksaan air dilakukan terhadap semua jenis air yaitu: air sumur, air PAM, potable water, purified water dan  purified water yang berasal dari MilliQ-Plus. Persyaratan masing-masing jenis air dapat dilihat pada tabel 5.
Tabel 5. Persyaratan jumlah bakteri, total koliform, koliform tinja pada masing-masing jenis air.
No
Jenis cemaran
Air sumur
Air PAM
Potable water
Purified water
MilliQ-Plus
1.

2.
3.
Jumlah bakteri

Total koliform
Koliform tinja
Tidak ditetapkan
<10
-
100 (kol/ml)

0 (kol/ml)
0 (kol/ml)
100 (kol/ml)

0 (kol/ml)
0 (kol/ml)
100 (kol/ml)

-
-
100 (kol/ml)
-
-

Keterangan:
Ø  Air sumur adalah air yang diperoleh langsung dari sumur artesis tanpa pengolahan awal. Air sumur diperiksa setiap 6 bulan sekali.
Ø  Air PAM adalah air yang berasal dari air olahan PAM “city water”. Air PAM diperiksa setiap 1 bulan sekali.
Ø  Potable water adalah air yang diperoleh dari pengolahan air sumur / PAM. Air ini dapat digunakan sebagai bahan baku untuk purified water. Potable water diperiksa setiap 1 bulan sekali.
Ø  Purified water adalah air yang diperoleh dari hasil pengolahan potable water dengan cara deionisasi, reverse osmosis, polishing (mixed bed procedure), electro-deionisasi/ kombinasi, reverse osmosis dengan electro deionisasi. Purified water diperiksa setiap 1 minggu sekali.
Ø  Purified water MilliQ-Plus adalah air yang diperoleh dari hasil pengolahan purified water dengan alat MilliQ-Plus.
Untuk potable water di laboratorium mikrobiologi  dan purified water yang dihasilkan dari alat Milli RX 75 diperiksa setiap hari kerja. Masing – masing jenis air memiliki spesifikasi yang berbeda sesuai dengan yang ditentukan. Adapun spesifikasinya dapat dilihat pada tabel 6.
Tabel 6. Spesifikasi pemeriksaan potable water, purified water dan purified water MilliQ-Plus

Potable water

Purified water

Purified water MilliQ-Plus

Pemeriksaan
Spesifikasi
Pemeriksaan
Spesifikasi
Pemeriksaan
Spesifikasi
Fisika
-  Pemerian





-  Konduktivitas
- Jumlah zat padat terlarut
Kimia Organik
-    seng
-    krom
-    aluminium
-    besi
-    kesadahan CaCO3
-    klorida
-    mangan
-    nitrat sebagai N
-    nitrit sebagai N
-    pH
-    sianida
-    sulfat
-    sulfida
-    tembaga
-    timbal




Larutan jernih, tidak berwarna, tidak berbau dan tidak berasa
…..(µS/cm)
≤1000 ms/L


≤ 5.0   mg/ml
≤ 0.05 mg/ml
≤ 0.2   mg/ml
≤ 0.3   mg/ml
≤ 500  mg/ml

≤ 250  mg/ml
≤ 0.1   mg/ml
≤ 10.0 mg/ml

≤ 1.0   mg/ml

6.5 – 8.5
≤ 0.1   mg/ml
≤ 400  mg/ml
≤ 0.05 mg/ml
≤ 1.0   mg/ml
≤ 0.05 mg/ml

-  Pemerian





-  partikel


-  pH
-  konduktivitas
-  resapan
      λ400-200
      λ200
      λ190
-zat yang mudah  teroksidasi

-  klorida
-  nitrat
-  sulfat

-  ammonium
-kalsium& magnesium
-  kalsium

-  logam berat Pb
-  zat padat total
-  CO2



Larutan jernih, tidak berwarna, tidak berbau dan tidak berasa
Larutan harus jernih (bebas partikel)
5 - 7
…..(µS/cm)

≤ 0.05 mg/ml
≤ 0.01 mg/ml
≤ 0.01 mg/ml
larutan tetap warna merah muda
≤ 0.5   mg/ml
≤0.2    mg/ml
tidak terjadi kekeruhan
≤ 0.2  mg/ml
tidak terjadi warna biru
tidak terjadi kekeruhan
≤ 0.1   mg/ml
≤0.3mg/100ml
campuran tetap jernih

-  Pemerian



-  partikel


-  pH
- konduktivitas
-zat yang mudah  teroksidasi
-  klorida

-  nitrat
-  sulfat

-kalsium& magnesium
-  ammonium
- logam berat Pb
-  zat padat total
-  CO2

-jumlah total mikroba



Larutan jernih, tidak berwarna, tidak berbau dan tidak berasa
Larutan harus jernih (bebas partikel)
5 - 7
…..(µS/cm)
larutan tetap warna merah muda
larutan tidak keruh
≤0.2    mg/ml
tidak terjadi kekeruhan
tidak terjadi warna biru
≤ 0.1  mg/ml
≤ 0.1  mg/ml

≤ 1     mg/100ml

campuran tetap jernih
≤ 100 kol/ml

3.4      TECHNICAL SERVICES DEPARTMENT
3.4.1        Kaliberasi
Kaliberasi dilakukan terhadap bagian dari suatu peralatan/ mesin yang digunakan untuk memonitor, mengontrol dan memeriksa parameter kritis atau kualitas dari produk, sehingga diperoleh  hasil pengukuran yang akurat.
Standar kaliberasi yang dipakai oleh PT Aventis Pharma Indonesia adalah:
Ø  Standar nasional
-      BSN (Badan Standarisasi Nasional)
-      LIPI
-      National Institute of Standards and Technologies, Departemen Perdagangan RI
-      Laboratorium yang terakreditasi oleh KAN (Komite Akreditasi Nasional)
Ø  Standar bebas
Standar bebas yang digunakan harus memenuhi persyaratan;
-      reproducible
-      traceability (tertelusuri)
Ø  Standar in-house yang dibuat dan digunakan
Kaliberasi dilakukan oleh UKT (Unit Kaliberasi TSD) atau untuk alat-alat tertentu dilakukan oleh departemen yang bersangkutan atau oleh kontraktor yang ditunjuk.
Untuk pemantauan kaliberasi, dilakukan pemeriksaan jadwal kaliberasi setiap awal bulan dan dibuat daftar alat yang akan dikaliberasi pada bulan berikutnya. Setiap alat yang sudah dikaliberasi diberi label kaliberasi yang memuat:
-          tanggal dilakukan kaliberasi
-          nomor identifikasi
-          tanggal kaliberasi berikutnya
-          tanda tangan
3.4.2        Kualifikasi peralatan, fasilitas dan sistem penunjang (utility)
Kualifikasi adalah pembuktian secara tertulis berdasarkan data yang menunjukkan bahwa suatu peralatan, fasilitas, sistem penunjang, komputer, dan proses pengemasan secara otomatis bekerja sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan sehingga secara konsisten dapat menghasilkan produk dengan standar mutu yang ditetapkan. Kualifikasi mencakup:
3.4.2.1  Design Qualification (DQ)
Dokumen awal yang harus disiapkan mencakup desain alat, spesifikasi kontruksi, dan uraian tentang hasil yang ingin dicapai dari alat / sistem tersebut sebelum alat / sistem tersebut dibeli. DQ hanya dilakukan untuk prospective qualification yaitu untuk alat / sistem baru dan harus disiapkan sebelum instalation qualification. Dalam DQ, harus diuraikan dengan jelas User Requirement (UR), Functional Specification (FS), dan Technical Specification (TS).
Ø  Functional Specification (FS) berisi tentang teknis yang diperlukan untuk mencapai UR. FS ini merupakan basis/dasar untuk menyiapkan DQ.
Ø  Technical Specification (TS) merupakan bagian yang menjelaskan persyaratan apa yang harus dipenuhi untuk mewujudkan FS. Dengan kata lain, TS merupakan FS yang lebih detail. TS ini adalah landasan dalam penyiapan Installation Qualification (IQ).
3.4.2.2  Installation Qualification (IQ)
Pembuktian secara tertulis bahwa peralatan dan utility terpasang dengan benar dan memenuhi  desain yang telah ditentukan. Pengerjaan IQ berkaitan dengan karakteristik statistik dari suatu equipment/sistem. Dokumen IQ juga meliputi Protap dasar (core SOP’s) untuk pembersihan, Preventive Maintenance (PM) dan kaliberasi serta Log Book penggunaan alatnya.
3.4.2.3  Operation Qualification (OQ)
Pembuktian secara tertulis bahwa peralatan dan utility dapat dioperasikan sesuai dengan desain yang telah ditentukan dan memenuhi acceptance criterianya. Pengerjaan OQ berkaitan dengan karakteristik dinamik suatu equipment/sistem. Protap pengoperasian alat/utility harus dibuat segera setelah melakukan OQ.
3.4.2.4  Performance Qualification (PQ)
Pembuktian secara tertulis bahwa peralatan/product contact utility dapat secara konsisten memberikan kinerja yang baik atau berfungsi sehingga dapat menghasilkan produk sesuai dengan standar mutu yang telah ditetapkan, misalnya Water system menghasilkan air yang memenuhi syarat purified water secara kimiawi maupun mikrobiologi. PQ untuk peralatan dapat juga mengambil data dari proses validasi. Aspek EHS juga harus dimasukkan dalam melakukan validasi.
3.4.3        Air Handling Unit (AHU)
Yang bertugas memonitoring sistem AHU di PT Aventis Pharma adalah Technical Services Departement. Mereka menggunakan sistem monitoring AHU yang disebut “BAS” (Building Automatic System). Ada 8 AHU yang berada di area gudang dan di area produksi baik pengolahan (kawasan E-1) maupun pengemasan (kawasan E-1 dan E-2). Adapun perinciannya adalah sebagai berikut :
Area Produksi:
·         AHU 01                      : Black Packaging (kawasan E-2)
·         AHU 02                      : Grey area (kawasan E-2)
·         AHU 03                      : Sugar coating
·         AHU 04                      : Granulation, Tablet Inspection dan koridor.
·         AHU 05A                   : Weighing
·         AHU 05B                   : Tableting 1, 2 dan 3
·         AHU 06                      : Locker (kawasan E-1 dan E-2)
Tiap ruangan tersebut diatur :
·         Suhu                            : 19 – 250 C
·         RH                              : 30 – 60 %
·         Perbedaan tekanan      : > 7, 5 Pa
Area Gudang
·         AHU Dx1 dan Dx2    : Ruangan dengan suhu kamar
·         AHU Dx3                   : Sampling Room
·         AHU 7 dan 8              : Cool Storage

Tiap ruangan diatur :
·         Suhu                            : 16 – 250 C
·         RH                              : 70 – 85 %
Untuk ruangan “Cold Storage” yang memiliki suhu 2 - 80 C gudang memakai AC split, jadi tidak diatur menggunakan sistem AHU.
Komponen penting yang harus diawasi  secara rutin pada sistem AHU adalah kipas, filtrasi, kompresor, kondensor dan evaporator. Unit – unit tersebut didesain untuk mencegah terjadinya kontaminasi silang dari udara antara ruang produksi dengan koridor dimana tekanan koridor lebih positif dibandingkan ruang produksi. Udara yang masuk ke AHU disaring melalui beberapa tahap yaitu : pre-filter, medium dan yang terakhir adalah HEPA Filter (99,997%). Tidak semua ruangan dipasang HEPA filter , hanya tempat – tempat tertentu yang dipasang HEPA filter yaitu :
·         HEPA Filter Vertikal Weighing Room
·         HEPA Filter LAF Vertikal di Ointment Room
·         HEPA Filter LAF Vertikal di Ruang Pengisian krim
·         HEPA Filter LAF Vertikal di Ruang Sampling
·         HEPA Filter Horisontal Weighing Room
·         HEPA Filter LAF Horisontal di Laboratorium mikrobiologi (QC)
Frekwensi Re-validasi system ventilasi (pengaturan udara) adalah setiap 6 bulan .
3.4.4        Water System
Dalam proses produksi dan pencucian serta kegiatan lainnya yang tidak berhubungan langsung dengan uji laboratorium, PT Aventis Pharma menggunakan Purified Water. Sedangkan untuk uji laboratorim (kimia dan mikrobiologi) digunakan ultra purified water dari hasil pengolahan purified water dalam alat MilliQ-Plus. Sumber utama purified water adalah air PAM atau air sumur (digunakan bila air PAM tidak mengalir) yang telah diolah menjadi potable water. Untuk penyediaan purified water di area produksi dikelola di bagian Purified Water Plant dan di laboratorim mikrobiologi purified water diperoleh dari hasil pengolahan potable water dalam alat  MIilli RX 75.
Sistem purified water plant ada 3 yaitu : generation (osmotron), storage dan distribution (loop). Proses pembuatan purified water di purified water plant dapat dilihat pada gambar 3.
Air PAM / air sumur

Ditambah kandungan klornya

Potable water
 

Multi media filter
 

Softener
 

Filter 5 µm
Generation (osmotron)
Reverse osmosis
 

Elektro deionisasi

Purified water

Storage tank

Distribution (loop)
Gambar 3. Diagram proses pembuatan purified water

3.5  VALIDASI
3.6.1 Validasi metode analisis
Setiap bahan baku yang akan digunakan / obat jadi harus diperiksa sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan meliputi pemeriksaan kimia dan fisika. Untuk melihat apakah prosedur dan alat yang digunakan tersebut memadai atau mengetahui apakah personel yang mengerjakan sudah cukup terlatih, maka perlu dilakukan validasi terhadap unsur – unsur (alat dan prosedur seperti tersebut di atas).
Validasi metode analisis dilakukan melalui penentuan karakteristik kinerjanya. Karakteristik kinerja metode analisis yang ditentukan terdiri dari:
Ø  Akurasi yaitu kedekatan hasil pengujian terhadap nilai sebenarnya.
Ø  Presisi yaitu kedekatan beberapa nilai pengukuran dari sampel yang homogen pada kondisi normal
Ø  Spesifikasi / selektivitas yaitu kemampuan metode analisis untuk mendeteksi secara kuantitatif analit dengan adanya komponen lain yang menyertai.
Ø  LOD (Limit of Detection) yaitu konsentrasi sampel terendah analit dari suatu sampel yang masih dapat dideteksi oleh metode analisis namun tidak perlu terkuantitasi sebagai nilai yang tepat.
Ø  LOQ (Limit of Quantitation) yaitu konsentrasi sampel terendah yang masih dapat dideteksi secara kuantitatif dengan akurasi dan presisi yang dapat diterima. LOQ dilakukan untuk penentuan kadar secara kuantitatif bagi penentuan impurity test dan degradation product.
Ø  Ruggedness / robustness / ketangguhan metode analisis yaitu derajat keberulangan hasil pengujian yang diperoleh dari sampel yang sama yang diuji pada kondisi yang berbeda. Ketangguhan metode analisis adalah kemampuan metode analisis untuk tidak memberikan reaksi terhadap variasi parameter yang sengaja dilakukan.
Ø  Linearitas dan rentang yaitu kemampuan metode analisis untuk memberikan hasil pengukuran yang secara langsung proporsional dengan rentang konsentrasi yang diberikan.
Ø  Kestabilan larutan
Ø  Sistem suitabilitas yaitu suatu proses pemeriksaan sistem untuk memastikan kinerja sistem sebelum dan selama pengujian.
3.6.2        Validasi proses
Validasi proses adalah cara pemastian dan memberi pembuktian terdokumentasi bahwa proses (berlangsung dalam parameter desain yang telah ditentukan) mampu dan dapat dipercaya menghasilkan produk yang sesuai dengan kualitas yang diinginkan dan memiliki tingkat keberulangan yang tinggi. Dalam validasi proses salah satu yang perlu diperhatikan adalah  tahap pengambilan contoh. Ada perbedaan antara pengambilan contoh sediaan padat (tablet) dan sediaan krim.
3.6.2.1  Sediaan padat
-      Wadah dan peralatan yang bersih disiapkan kemudian ditulis dan ditempelkan label seperti di bawah ini:
v   Nama produk
v   Nomor batch / lot
v   Besar batch / lot
v   Tanggal pembuatan
v   Tempat pengambilan contoh
v   Tanggal pengambilan contoh
v   Paraf
-      Contoh diambil pada tahap kritis sebelum proses sesuai dengan protokol validasi dari produk tersebut.
-      Pengambilan contoh dalam bentuk granul dilakukan untuk pemeriksaan bulk dencity dan keseragaman kadar. Contoh diambil pada 10 titik.
-      Kemudian contoh dalam bentuk tablet tidak bersalut diambil untuk pemeriksaan berat rata – rata, keseragaman berat dan keseragaman kadar. Pengambilan contoh dalam bentuk tablet bersalut (jika ada) diambil pada tahap subcouted, precolouring dan colouring untuk pemeriksaan susut pengeringan. Jumlah contoh yang diambil dicatat dan pada wadah yang diambil contohnya ditempelkan label “SAMPLE TAKEN”. Contoh tersebut dikirimkan ke laboratorium quality control dan mikrobiologi untuk diperiksa.
3.6.2.2  Sediaan krim
-          Wadah dan peralatan yang bersih disiapkan kemudian ditulis dan ditempelkan label seperti di bawah ini:
v   Nama produk
v   Nomor batch / lot
v   Besar batch / lot
v   Tanggal pembuatan
v   Tempat pengambilan contoh
v   Tanggal pengambilan contoh
v   Paraf
-          Pengambilan contoh krim dilakukan pada bagian atas, tengah dan bawah dari mesin penyampur untuk pemeriksaan keseragaman kadar, pH dan lain–lain. Jumlah contoh yang diambil dicatat dan pada wadah yang diambil contohnya ditempelkan label “SAMPLE TAKEN”. Contoh tersebut dikirimkan ke laboratorium quality control dan mikrobiologi untuk diperiksa.
Tabel 8. Validasi Sediaan Tablet
NO
TAHAP PEMBUATAN
PENGAMBILAN CONTOH
PARAMETER YANG DIPERIKSA
PEMERIKSA
JUMLAH CONTOH YANG DIAMBIL
1
Premixing
Diambil minimal 10 titik pada bagian atas, tengah dan bawah wadah penyampur
Ø Keseragaman kadar
Ø Bulk dencity
Ø Moisture content
QC unit
Produksi
Produksi
10 @ 3xberat tablet
+ 100 gram
+ 100 gram
2
Mixing
Diambil minimal 10 titik pada bagian atas, tengah dan bawah wadah penyampur
Ø Keseragaman kadar
Ø Bulk dencity
Ø Moisture content
QC unit
Produksi
Produksi
10 @ 3xberat tablet
+ 100 gram
+ 100 gram
3
Drying
(Powrex)

Diambil minimal 3 titik pada bagian atas, tengah dan bawah alat pengering
Ø Moisture content
Produksi
+ 5 gram
4
Sieving
Diambil pada bagian atas, tengah dan bawah
Ø % fines
Ø Bulk dencity
Ø Particle size
Produksi
Produksi
Produksi
+ 50 gram
5
Lubrikasi
Diambil minimal 10 titik pada bagian atas, tengah dan bawah
Ø Keseragaman kadar
Ø Yield

QC unit
Produksi
10 @ 3xberat tablet
6
Compression tablet
Pada awal, tengah dan akhir pencetakan
Ø Keseragaman bobot
Ø Kekerasan
Ø Keregasan
Ø Waktu hanncur
Ø Ukuran
(tebal; panjang)
Ø Susut pengeringan (bila ada)
Ø Tes disolusi
Ø Keseragaman kadar
Produksi
Produksi
Produksi
Produksi
Produksi

QC unit

QC unit
QC unit
Setiap jam @ 20 tablet
Setiap 2jam@10 tablet
Setiap 2jam@10 tablet
Setiap 2jam@10 tablet
Setiap 2jam@10 tablet

Total 109

3 interval @ 8 tablet
20 interval @ 7 tablet
7
Coating
Diambil pada tahap subcoated, precolouring dan colouring
Ø Berat
Ø Susut pengeringan
Ø Penampakan

Produksi
Produksi
Produksi
+ 100 tablet

Tabel 9. Validasi Sediaan Krim
NO
TAHAP PEMBUATAN
PENGAMBILAN CONTOH
PARAMETER YANG DIPERIKSA
PEMERIKSA
JUMLAH CONTOH YANG DIAMBIL
1
Premixing
Diambil minimal pada bagian atas, tengah dan bawah wadah penyampur, kecuali keseragaman kadar pada 10 titik.
Ø Keseragaman kadar
Ø Berat jenis
Ø Homogenitas
Ø Viskositas
Ø Dropping point
Ø Osmolalitas
Ø Cemaran mikroba
Ø pH
QC unit
QC unit
QC unit

QC unit
QC unit
Mikrobiologi
QC unit
+ 100 gram

2
Filling
Diambil pada bagian awal, tengah dan akhir pengisian
Ø Filling weight
Ø Cemaran mikroba
QC unit
Mikrobiologi


Tabel  10. Variabel Parameter Kritis Krim
NO
TAHAP PEMBUATAN
PARAMETER KRITIS
PARAMETER PEMERIKSAAN

1

Bulk

-

Ø Kadar
Ø Impurity
Ø Cemaran mikroba
2
Pengemasan
Ø Speed
Ø Nozzle size
Ø Tube cleanliness
Ø Seal / crimp (lipatan tube)
Ø Label presence & aligment
Ø Fill quantity
Ø Product / container appearance
Ø Cemaran mikroba











Tabel  11. Variabel Parameter Kritis Sediaan Padat (tablet)
NO
TAHAP PEMBUATAN
PARAMETER KRITIS
PARAMETER PEMERIKSAAN

1

Drying mixing

Ø Speed
Ø Mixer load
Ø Mixing time

Ø Content uniformity

2
Coating solution
Ø Temperature (larutan)
Ø Speed (pengadukan)
Ø % solid
Ø cemaran mikroba
3
Granulasi
Ø Speed
Ø Mixer load
Ø Mixing time
Ø Hole of sieve (lubang ayakan)
Ø LOD / RH / moisture content
4
Pengeringan
Ø Drying time
Ø Inlet / outlet temperature
Ø Air flow
Ø Filter vibration time
Ø Filter vibration period
Ø LOD / RH / moisture content
5
Sieving
Ø Mesh size of sieve
Ø Particle size analysis

6
Prelubrikasi
Ø Mesh size of sieve
Ø LOD / RH / moisture content
Ø Particle size analysis

7
Blending
Ø Blending time
Ø Mixer load
Ø Speed
Ø LOD / RH / moisture content
Ø Particle size analysis
Ø Content uniformity
Ø Bulk dencity
Ø Tap dencity

8
Pencetakan
Ø Compression force
Ø Compression speed
Ø Berat
Ø Ketebalan
Ø Keregasan
Ø Disolusi
Ø Content uniformity
Ø Kadar
Ø Impurity
Ø Penampilan fisik tablet

9
Penyalutan
a.    Larutan penyalut



b.    Tablet salut film

Ø Waktu pelarutan
Ø Suhu pelarutan


Ø Waktu penyalutan
Ø Suhu penyalutan

Ø Pemerian dan warna
Ø Viskositas
Ø Density
Ø Cemaran mikroba
Ø Pemerian
Ø Kadar
Ø Disolusi
Ø LOD / RH / moisture content
Ø Weight gaint (penambahan berat)

10
Pengemasan (blister)
Ø Temperature / pressure of forming & sealing
Ø Speed
Ø Blister integrity
Ø Missing tablets
Ø Batch details
Ø Foreign materials
Ø Product / container appearance
Ø Cemaran mikroba


Validasi proses dilakukan jika :
v   Proses baru
v   Perubahan bahan / alat yang digunakan
v   Perubahan besar batch
v   Produk yang telah diproduksi tetapi belum pernah divalidasi
v   Program revalidasi
Jenis validasi proses terhadap produk dilakukan berdasarkan status produk dengan cara sebagai berikut:
Ø  Prospective adalah validasi yang dilakukan terhadap produk baru sebelum dipasarkan / bila ada perubahan (pada pabrik atau proses pembuatan) yang akan mempengaruhi kualitas produk. Untuk ini minimal 3 batch validasi dibuat sebelum produk jadi itu dibuat dan dipasarkan (bila memungkinkan).
Ø  Concurrent adalah validasi yang mirip dengan validasi prospective kecuali pemasaran produk tidak menunggu proses validasi hingga selesai, tapi dilanjutkan selama produksi secara rutin.
Ø  Retrospective adalah validasi yang didasarkan pada pengumpulan data yang diperoleh dalam proses produksi dan pemeriksaan pada produk yang sudah dipasarkan/ dibuat. Validasi ini tetap memerlukan protokol yang dapat memanfaatkan data historis sebagai bukti dokumentasi.
Ø  Revalidasi adalah validasi yang dilakukan secara interval dalam bentuk evaluasi kembali unit produksi / pabrik, proses dan data pengujian serta data produk yang spesifik untuk suatu proses pembuatan yang tervalidasi, diperiksa untuk menilai kesesuaian terhadap persyaratan dan atau revalidasi aktif setelah terjadi suatu modifikasi. Revalidasi dilakukan setiap 4 tahun.
3.6.3        Validasi pembersihan untuk ruangan
Selain validasi proses, validasi pembersihan untuk ruangan juga dilakukan. Aspek-aspek yang harus diperhatikan dalam melakukan validasi ini adalah:
Ø  karakteristik bahan aktif
Ø  desain ruangan
Ø  jenis/tipe desinfektan yang digunakan
Ø  jenis/tipe detergen yang digunakan
Ø  prosedur pembersihan dan sanitasi
Ø  metode analisis yang digunakan
Validasi mikrobiologi untuk ruang bersih dilakukan pada 2 kondisi ruangan yaitu:
Ø  Pada saat ruangan kosong / istirahat setelah proses pembersihan atau desinfeksi selesai dilakukan (Unmanned)
Ø  Pada saat ruangan sedang digunakan / ada karyawan yang sedang bekerja (manned).
3.6.4        Validasi pembersihan untuk peralatan
Proses pembersihan peralatan akan segera dilaksanakan setelah suatu produk selesai dibuat dan atau dikemas. Untuk mendapatkan peralatan yang bersih dan memenuhi persyaratan yang ditetapkan maka cara pembersihan dan detergen yang digunakan harus sesuai dengan PROTAP yang ditetapkan. Untuk itu prosedur pembersihan yang digunakan tersebut harus divalidasi untuk memastikan  bahwa prosedur tersebut tepat / efektif untuk menghilangkan sisa produk sebelumnya dan detergen yang digunakan, termasuk untuk melihat cemaran mikrobanya. Validasi pembersihan minimal dilakukan 3 kali.  
3.7  INSPEKSI DIRI
Inspeksi diri pada dasarnya adalah cara untuk meninjau kembali seluruh tata kerja diri sendiri dari setiap segi yang mungkin berpengaruh terhadap mutu produk meliputi:
3.7.1        Inspeksi diri bulanan / Monthly (GMP) inspection
Inspeksi ini dilakukan 1 bulan sekali namun bila dianggap perlu 1 unit bisa diinspeksi lebih dari 1 (satu) kali dalam sebulan. Tim inspeksi diri terdiri dari (anggota tetap):
·     Quality assurance (ketua tim)
·     Supervisor solid dan semisolid
·     Microbiological laboratorium
·     Foreman TSD
·     Quality assurance inspector
Pada inspeksi ini dilakukan pemeriksaan terhadap:
Ø  Keberadaan dokumen termasuk cacatan batch, spesifikasi dan atau Protap terakhir pada ruangan dan alat yang bersangkutan dan menyertai suatu proses yang sedang berlangsung.
Ø  Pelaksanaan secara konsisten dari dokumen yang bersangkutan.
Ø  Penerapan kebersihan tempat kerja, lemari, mesin / peralatan dan lain-lain.
Ø  Dokumentasi dari pelaksanaan proses.
Ø  Tata cara berpakaian menurut Protap masing-masing.
Ø  Faktor-faktor yang berhubungan dengan keselamatan kerja baik yang menyangkut mesin, ruangan, gedung dan sebagainya.
Ø  Temuan inspeksi diri bulanan sebulan sebelumnya dan inspeksi diri triwulan sebelumnya.
3.7.2        Inspeksi diri triwulanan (GMP self inspection)
Inspeksi ini dilakukan 3 bulan sekali  pada minggu kedua / ketiga bulan Maret, Juni dan September. Tim inspeksi diri terdiri dari:
a.       Anggota tetap
-          Quality operation (ketua tim)
-          Technology man
-          Factory/production man
-          Technical services man
-          Quality assurance
b.      Anggota pendamping
-          Assisten quality operation man, microbiologist
-          Supervisor production, factory administration
-          Warehouse pharmacist
Pada Inspeksi ini dilakukan pemeriksaan terhadap:
a.       Lingkungan pabrik
b.      Warehouse
c.       Processing
d.      Packaging E-1, E-2
e.       Social facilities
f.        Quality control laboratory
g.      Procurement
3.7.3        Audit CPOB (GMP Audit)
Ini dilakukan 1 (satu) kali setahun pada minggu terakhir bulan November. GMP audit mencakup seluruh aspek CPOB diseluruh unit dan pemeriksaan tersebut dilakukan berdasarkan GMP ASSET (Annual Site Evaluation Tool). Anggota tim terdiri dari:
  • Qualtiy operatiom manager (merangkap ketua)
·         Quality assurance
·         IO head
·         Factory/production manager
·         Technical services manager
Pada GMP audit tidak harus mengevaluasi ke masing-masing area tetapi dapat dilakukan hanya pada pertemuan reguler.
3.7.4        Audit CPOB internasional (International GMP audit)
Ini dilakukan 2 (dua) tahun sekali dalam atau sesuai jadwal audit internasional. GMP audit mencakup seluruh aspek CPOB beserta temuan audit sebelumnya serta GMP ASSET. Timnya terdiri dari anggota internasional audit dan ditemani oleh department head dan quality assurance unit. Audit dilaksanakan langsung di lapangan (area).
3.7.5    Audit dari badan otoritas (POM, Badan sertifikat ISO, dan lain-lain)
Jadwal audit tergantung jadwal badan otoritas. Audit mencakup seluruh aspek CPOB atau aspek yang terkait serta hasil temuan sebelumnya dari badan otoritas yang bersangkutan. Timnya terdiri dari anggota tim inspeksi badan otoritas didampingi oleh department head atau unit yang terkait. Audit dilaksanakan langsung di lapangan (area).
3.8          PERSONALIA
Menurut CPOB, seluruh karyawan yang langsung ikut serta dalam kegiatan pembuatan obat dan karena tugasnya mengharuskan mereka masuk ke daerah pembuatan obat seharusnya dilatih mengenai kegiatan tertentu yang sesuai dengan tugasnya maupun mengenai prisip CPOB. Sejalan dengan hal itu, Standar Environment Health dan Safety (EHS) juga mensyaratkan pelatihan yang memadai bagi seluruh karyawan .
Secara garis besar pelatihan dibedakan menjadi 2 yaitu :
Ø  Pelatihan dasar yang meliputi teori dan praktek CPOB, pengenalan mikroorganisme, keselamatan kerja, dan lain – lain.
Ø  Pelatihan khusus yang meliputi teori dan praktek CPOB, pengenalan mikroorganisme, keselamatan kerja, dan lain – lain. Pelatihan khusus disesuaikan dengan bidang pekerjaannya.
Karyawan baru selain mengikuti pelatihan dasar mengenai teori dan praktek dari CPOB/EHS juga harus menerima pelatihan yang sesuai atau berkaitan dengan tugasnya. QA bertangung jawab untuk memastikan bahwa progaram pelatihan yang disiapkan sesuai dengan persyaratan dari pemerintah (CPOB) ataupun Global Quality Standard dan juga memonitor pelaksanaan dari pelatihan tersebut selalu memenuhi persyaratan. EHS bertanggung jawab untuk memastikan bahwa program pelatihan yang disiapkan sesuai dengan aturan-aturan pemerintah maupun Global EHS Standards serta memonitor pelaksanaannya.
3.9  SANITASI & HIGIENE
Seluruh karyawan yang masuk ke area produksi harus mengikuti peraturan bekerja di ruang roduksi dan laboratorium mikrobiologi. Karyawan harus melapor jika kondisi kesehatannya terganggu karena dikwatirkan dapat menimbulkan kontaminasi terhadap ruang produksi/ laboratorium mikrobiologi atau produk. Jenis pemeriksaan kesehatan karyawan meliputi:
Ø  sebelum diangkat menjadi karyawan
Ø  berulang
Ø  insidental 
Catatan kesehatan disimpan oleh perusahaan daan dimana perlu dapat diminta oleh IO atau orang lain yang ditunjuk.
            Cara berpakaian di ruang produksi juga diatur untuk menjaga dan mempertahankan kualitas udara, lingkungan kerja sesuai persyaratan derajat kebersihan untuk daerah tertentu sehingga sumber cemaran yang berasal dari badan sedapat mungkin dihilangkan.
·            Area kelas E-1 : Pakaian kerja bahan dari teteron, warna biru beserta penutup kepala untuk menutupi rambut dan penutup kumis dan jenggot. Sepatu warna putih yang harus disemprot dengan isopropanol setiap kali sebelum digunakan.
·            Area kelas E-2     :  Pakaian kerja bahan dari teteron, warna putih beserta penutup kepala untuk menutupi rambut dan penutup kumis dan jenggot. Sepatu warna hitam yang harus disemprot dengan isopropanol setiap kali sebelum digunakan.
Setiap hari Rabu dan Jumat pakain dicuci dan pada hari Senin dan Kamis memakai baju yang sudah bersih.
            Cara keluar masuk ke pabrik utama juga diatur untuk menjamin bahwa derajat kebersihan setiap ruangan memenuhi batas yang diperbolehkan.
Keluar masuk di ruang E-1 maupun E-2 harus melepas pakaian rumah dan menyimpannya ke dalam locker dan melakukan pembersihan diri sebaik-baiknya dengan sabun desinfektan yang telah disediakan. Setelah badan bersih kemudian masuk ke ruang locker E-1 atau E-2 kemudian kenakan pakaian kerja secara lengkap. Ruang ganti area kelas E-1 terpisah dengan ruang ganti area kelas E-2. Bila akan buang air, atribut kerja harus dilepas terlebih dahulu dan ganti dengan baju rumah. Setelah itu cuci tangan dengan sabun desinfektan dan kembali ganti dengan atribut kerja.
3.10          DOKUMENTASI
Dokumentasi merupakan bagian dari sistem manajemen informasi yang meliputi spesifikasi prosedur, metode penandaan, penandaan instruksi kerja, catatan dan laporan serta jenis dokumentasi lain yang diperlukan dalam perencanaan, pelaksanaan, pengendalian dan evaluasi seluruh aktivitas. Setiap departemen atau unit harus mempunyai sistem untuk mengidentifikasikan dan mengontrol semua dokumen yang berhubungan dengan operasi-operasi yang mempengaruhi mutu obat; paling sedikit mempunyai dokumen yang terkontrol.
Semua dokumen harus disetujui, ditandatangani oleh QO Manager dan diberi tanggal serta dilakukan pelatihan efektif terhadap pelaksanaan prosedur/ dokumen yang bersangkutan. Harus ada prosedur induk untuk semua formula dan besar batch, spesifikasi semua bahan yang digunakan, metode pengujian untuk semua pengujian yang dilakukan dan prosedur tetap untuk semua kegiatan. Dokumen ini harus dikendalikan sehingga ada suatu versi yang berlaku dan sesuai dengan persyaratan yang berlaku baik internal maupun peraturan pemerintah setempat. Modifikasi dokumen harus melalui prosedur Change Control. Semua dokumen harus mempunyai judul, tujuan dan isi yang jelas.
Yang dimaksud dengan dokumen dapat berupa:
-          Electronic folder : General Manufacturing Instruction (GMI), Test Method, Test Method Validation, Stability Study, dan sebagainya.
-          Global Quality Standard
-          Global Environment Health and Safety
-          Drug Surveillance Action Plan (DSAPC)
-          Dokumen registrasi
Jenis dokumen digolongkan dalam 2 kelompok yaitu:
·     Batch related document
-          MBMR
-          MPMR
-          SOP
-          Catatan distribusi obat
-          Spesifikasi dan Catatan Hasil Pemeriksaan bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan, obat jadi (termasuk kromatogramnya)
-          Test Method
·     Non batch related document
-          Kualifikasi dan validasi
-          Failure Investigation Report (FIR)
-          Audit
-          Registrasi
-          Change Control
-          Log Book
-          Pest Control
-          Catatan pembersihan dan sanitasi
-          Pelatihan pegawai




2 komentar: